Situado en un barrio de gran tradición teatral en que ya existían corrales de comedias, el Teatro de la Comedia se inauguró el 18 de septiembre de 1875, con la presencia del rey Alfonso XII. El encargado de su construcción fue el arquitecto manchego Agustín Ortiz de Villajos, que ya había diseñado los teatros de la Princesa (hoy María Guerrero, sede del Centro Dramático Nacional) y del desaparecido Circo Price.

En abril de 1915 se declaró un incendio que destruyó el interior del teatro, aunque la sala fue reconstruida en pocos meses por el arquitecto Luis Bellido.

La Comedia ha vivido estrenos de nuestros mejores clásicos del Siglo de Oro y de autores como Benavente, Galdós, Dicenta, los Álvarez Quintero y Moratín. También ha sido el teatro habitual de leyendas escénicas como la actriz María Guerrero, que debutó sobre sus tablas en 1885, y de históricas compañías como la de Santacana, Luisa Esteso, Alberto Closas, Aldolfo Marsillach-Amparo Soler Leal, Conchita Montes y Lola Membrives.

Desde 1986, el Instituto Nacional de las Artes Escénicas y de la Música (INAEM) arrendó el Teatro de la Comedia como sede de la recién creada Compañía Nacional de Teatro Clásico (CNTC). La familia Escudero, a la que perteneció este espacio escénico durante un siglo, vende finalmente el recinto al Estado en 1998. Se adquieren también cinco de los pisos del edificio, consolidando de esta forma el número 14 de la calle Príncipe como sede estable y definitiva de la CNTC.

Quedaba pendiente una reforma profunda en la estructura del viejo edificio, que apenas había tenido mejoras desde su construcción, por lo que el INAEM cierra sus puertas el 30 de marzo de 2002, trasladando la actividad de la Compañía a una sede provisional, el Teatro Pavón, donde permaneció trece temporadas.

El Teatro de la Comedia se reabrió durante la temporada 2015-2016. Con su rehabilitación, obra de los arquitectos Araujo y Nadal, se recuperaron espacios y se crearon nuevos equipamientos: un gran aljibe para el sistema de extinción de incendios, elevación del escenario para instalar el peine y el contrapeine, una plataforma para ampliar el proscenio, y una nueva sala (la Sala Tirso de Molina), situada en la quinta planta, para representaciones y ensayos.

El aforo de la sala principal del Teatro de la Comedia es de 503 butacas.